台中榮民總醫院 胸腔內科 沈光漢

關鍵詞：分枝桿菌 ( Mycobacterium )
　　　　 非結核性分枝桿菌 ( Nontuberculous mycobacterium, NTM )
　　　　 肺結核 : TB

　　歷年來肺結核 (TB) 的發生率佔法定傳染病的第一位，且其感染人數較AIDS、登革熱、腸病毒及 SARS 的人還多。一般而言，AIDS 與 TB 兩者是狼狽為奸，因 AIDS 的病患約 六~七成亦併發 TB，且其死亡率佔第一位。
目前治療 TB 的目的為: 1、治療病人，2、減少 TB 感染給其他人。

　　用來治療 TB 的藥物可分為第一線與第二線的藥物。 第一線的藥物如 : Isoniazide (INH)、rifampicin 、ethambutol (EMB)、pyrazinamide、rifabutin 及 rifapentine。其服用期間約為六~九個月。 第二線的藥物如 : levofloxacin、moxifloxacin、gatifloxacin、 streptomycin、kanamycin、amikacin、 prothionamide (T1312, TBN)、ethionamide、para-aminosalicylate (PAS)、cycloserine (CS)，這些藥物大多用來治療俱有多重抗藥性的TB (MDRTB)。

　　由於在臨床上，一次同時給予病人四種第一線的藥物，在使用上較麻煩，因此已有 Fixed drug combination，其組合如下 :
1、 Rifater：含有INH 80 mg、rifampin 120mg、pyrazinamide 250 mg。
2、 Rifinah：含有INH 150 mg及rifampin 300 mg，或INH 100 mg及 rifampin 150mg。
在治療時需先使用Rifater二個月後，再投與Rifinah四個月的療程，若在治療期間對 INH產生抗藥性須再加上 EMB。

目前傳統的抗TB藥物的問題是 :
1、 服用藥物的時間太長，需服用六~九個月。
2、 病人服藥的順從性不佳 。
3、 藥物的副作用，如腸胃不適、肝功能障礙等。
4、 一旦病人無法口服藥物時，缺乏其他給藥的方式。

理想的抗TB的藥物期望能達到：
1、縮短整個 TB治療的療程。
2、能增加病人服用藥物的順從性。
3、減少藥物的副作用。
4、能早期殺菌或有微生物全清除的效果。

此外應用在TB的新藥物還有：
1、Quinolone。
2、Rifamycin。
3、Gamma-interferon inhalation。
4、新的 vaccine。
5、免疫調節劑 (Immunomodifier) 如thalidomide。

Fluoroquinolones 類藥物：包括moxifloxacin, levofloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin 與sparfloxacin

Fluoroquinolones用於 TB 的現況為：
1、用於第一線藥物，縮短 TB治療的療程。
2、用於第一線藥物，有副作用或不能使用時，輔助之用。
3、用於多重抗藥性TB感染的病人。
4、對於 NTM 的治療，特別是鳥型分枝桿菌。

　　 將Fluoroquinolones 類藥物用來治療TB的感染仍有爭議性，因其容易產生抗藥性，再者雖有效也易被濫用。在Fluoroquinolones中，特別是較後線的levofloxacin、moxifloxacin、gatifloxacin，在體內及體外試驗結果，皆對TB的效果不錯，而moxifloxacin 的早期殺菌效果 (EBA) 與INH類似，而整體的效果與 rifampicin 差不多。

Fluoroquinolones可否用於第一線抗結核的治療，因而縮短 TB 六~九 個月的療程?
　　1985 年Tsukamura等人首先將 ofloxacin 用於治療 chronic， drug-resistant tuberculosis (AJRCCM)，1992年Kohno等人以ofloxacin取代EMB用於治療 TB的病人，接著1993年，Mohanty與Dhamgaye 以 cipro取代 rifampin用於治療 TB的病人。2001年 Lubasch等人，將 sparfloxacin 混合其他藥物而縮短療程，之後2002年在印度的 Tuberculosis research center 以ofloxacin取代EMB，使其療程縮短至3~5個月，臨床使用含ofloxacin的治療使兩個月的痰陰轉率達92~98%。因此使用包括quinolone的治療組合用以縮短療程，似乎是指日可待。

　　依據藥物敏感性試驗及治療的歷史，MDRTB的治療用藥包括五種組成：即一個aminoglycoside針劑，一個quinolone，任何一個有效的第一線藥物及兩個第二線抑菌性藥物。而在許多的quinolone藥物中，ofloxacin對TB的EBA較ciprofloxacin佳，在新的quinolone中，moxifloxacin 和 gatifloxacin有較好的效果，且MIC僅為levofloxacin的 0.25倍，目前這些藥物多用來治療有抗藥性的TB病人。

Sparfloxacin在TB可能的角色
　　以sparfloxacin 併用其他藥物，治療對TB有抗藥性、或者對第一線藥物耐受性不佳的病人；在1993~1999年進行為期6年的研究，總共有30個病人，治療期約為2.5~4月，結果顯示25個病人服藥期滿或完治，有 5個病人產生phototoxic 反應，另外有6個病人產生QT-prolong。因此，sparfloxacin不能用在第一線藥物的治療以縮短療程。

Levofloxacin及Moxifloxacin
　　與INH相比，其殺菌效果更好，half-life 較長，而且AUC也較大，是一個比較理想的抗TB的藥物。其化學結構上的 C8 有甲基，可減少抗藥性及加強殺菌效果。

　　一般而言，若Ofloxacin一旦產生抗藥性，病人預後就不好了；levofloxacin很多用於治療TB的病人，其MIC為0.25~0.5 mcg/ml，常見的毒性有腸胃不適、神經的毒性，及皮膚的副作用。目前levofloxacin常用於TB的治療，而moxifloxacin 用於TB的很少，並沒有臨床實驗提供moxifloxacin的數據，只有動物實驗的結果。

Quinolone 用於TB治療的建議　
　　大致上說來，比較quinolone類藥物治療TB的效果為lomefloxacin < ciprofloxacin ≦ ofloxacin < sparfloxacin < moxifloxacin = gatifloxacin。
治療的建議如下：
1、第一線藥物因產生副作用停藥時，可使用Ofloxacin或ciprofloxacin。
2、有抗藥性疑慮或 MDRTB 時，最好使用levofloxacin、sparfloxacin或moxifloxacin，而sparfloxacin 除了對快速生長的分枝桿菌有效外，對鳥形分枝桿菌也有效。

Rifapentine在肺結核治療上的角色
　　Rifapentine是一味命運乖舛的抗TB藥。1986年被研發出來，期間因藥廠併購等問題，直到2000年以後，研究才又開始。由於該藥物half-life長，其代謝產物Desacetyl rifapentine也有療效。Rifapentine有很好的EBA，與rifampin相當，更可維持　36-66小時；並且該藥物還有post-antibiotic effect (PAE) 約104小時，只要每週服用一次，其總的治療的有效期間為 3-6天。山地鄉幅員廣闊，且原住民愛喝酒，且服用藥物的順從性差，因此必須進行都治計畫 (即送藥到手、服藥入口、吃了再走)；INH + rifapentine的PAE更可達到136.5小時 (5-6天)，而以2004年ATS的建議，INH + rifapentine一週一次的方法，或許可解決山地鄉與原住民結核病的問題。另外Rifapentine + INH的組合有些病人會產生抗藥，此與INH的抗藥有關，亦即與病人N-acetyltransferase的表現型相關。

　　 而臺灣歷年來 (統計從民國73~89年) ，使用抗結核藥物產生之抗藥性有逐年升高的趨勢。在民國86-89年的統計，單一藥物抗藥性比例最高的是INH的11.4%，其次是streptomycin (8.4%)及rifampicin (2.4%)任一種藥物抗藥性比例達到11.4%；而MDRTB僅有2.1%。故對於推廣INH與rifapentine一週一次的方法時，須注意INH藥物敏感試驗的結果。而INH與rifapentine一週一次，使用兩個月的方法，目前正在南非進行大規模的預防性治療的試驗，也許未來可大量運用於潛伏性肺結核的治療。而對於活動性肺結核的治療，未來也許會使用INH與rifapentine加上moxifloxacin一週一次的方法。

　　預估 2004年全球共約有 1993萬個潛伏、發病及死亡的 TB 患者，而臺灣目前只有治療在發病階段的患者。現階段臺灣尚未推行預防性的投藥原因：
1、 肺結核的完治率不高 (臺灣都只有75%)，還有待加強，更何況預防性的投藥。
2、 由於大部份的民眾皆接種過卡介苗，皮膚結合菌素試驗的結果會受影響。
3、 缺乏其他的檢查來發現潛伏感染的病患。
4、 預防性的投藥必須服用INH六~九個月;而Rifampin + PZA 兩個月，肝毒性又較大，因此世界衛生組織已將要撤銷此兩種預防給藥方法。

　　但目前這些問題已逐步解決，推廣潛伏感染的病患才能降低整個台灣的結核病盛行率。

　　Rifabutin (RFB)是另一種殺菌性的抗結核藥物，目前多用在MDRTB的治療。

　　最近有以INH、EMB、rifampin的老藥製作成微粒新劑型 (liposome formulation)，可以提升治療反應且減少副作用。現在使用EMB的half-lfe較低 (2.5小時)，運用微粒劑型可改善其藥動及藥效學作用，使其殺菌力提高3倍。吸入的rifampin微粒劑型可使肺內濃度增加1.5~1.8倍。將INH與rifampin用liposome包起來，仍然可達一週給藥一次的目的。

　　為了減少潛伏、發病及死亡的 TB 患者，疾管局將號召醫、藥界總動員，在未來十年將TB 患者減半。

沈光漢醫師之簡歷介紹

學歷：
中國醫藥學院 醫學系 畢業
中國醫藥學院 臨床醫學研究所 碩士畢業
中興大學 分子生物研究所 博士班肄業

經歷：
台中榮民總醫院 胸腔內科 總醫師
台中榮民總醫院 急診部 主治醫師
台中榮民總醫院 胸腔內科主治醫師
疾病管制局中區防疫指揮中心 副指揮官
醫策會PGY1訪查委員
民國86年台中榮總最佳教學主治醫師
民國93年台中榮總最佳教學主治醫師

專科醫師：
中華民國內科專科醫師
台灣胸腔暨重症專科醫師
台灣肺癌專科醫師
中華民國急診專科醫師
中華民國重症專科醫師
中華民國急救加護專科醫師
高級救命術聯合委員會(ACLS)指導員
美國FCCS( 基礎重症) 指導醫師

教職：
曾任 中台科技大學兼任講師
僑光技術學院兼任講師
現任 國防醫學大學 兼任臨床助理教授

專長：
胸部疾病
肺結核
分子生物學