文╱ 中國醫藥學院 葉士芃 醫師

　　多發性骨髓瘤(multiple myeloma)又稱槳細胞瘤(plasma cell myeloma)是一種源自骨髓槳細胞(plasma cell)的惡性腫瘤。正常的槳細胞負責製造存在人體所需的能對付千萬種病菌的各式各樣的免疫球蛋白。但在多發性骨髓瘤病人身上，癌化的槳細胞只能製造“單一”一種免疫球蛋白，稱之為“單株蛋白”(monoclonal protein)。當單株蛋白大量釋放到血液時，會造成血液過度粘稠，病人會感到頭暈、視力模糊及血液不易凝固；此外，單株蛋白也可以沉積在身體許多器官，特別是腎臟，造成病人腎臟衰竭。另一方面，骨髓內癌化的槳細胞大量增生，也會造成骨髓無法發揮正常的造血功能，並造成骨骼侵蝕及骨質流失！因此，骨髓瘤病人也常有貧血、高血鈣、骨頭疼痛，甚至骨折。在過去沒有有效治療藥物的年代，病人除了性命難保外，生活品質也受到了很大的影響。

　　早在1860年代，在西方醫學的記錄裡，就已對多發性骨髓瘤這個病有詳盡的描述，但一直到一百多年後的1960年，因為有Melphalan的問世，多發性骨髓瘤的病患才得以用藥物控制疾病惡化。在1969年，Alexanian等學者發表論文指出Melphalan同時併用prednisone可以得到更好的治療效果。在隨後的30年中，發展出許多化學治療配方，例如VAD、VBMCP、VMCP-VBAP及ABCM…等。雖然強度(intensity)增加許多，但整體而言，病患的存活率似乎沒有比傳統Melphalan加Prednisone(MP)來的高。因此，MP仍是目前治療多發性骨髓瘤的標準治療之一。由於病患使用MP之後，常有一段穩定期(plateau phase)，但在數月至數年之間，病情一定會再度出現變化。因此在1980年代，發展出使用高劑量Melphalan搭配自體造血幹細胞移植或直接用異體造血幹細胞移植來治療多發性骨髓瘤。病患的存活率可以再獲得改善，少數接受異體造血幹細胞移植的病患甚至有機會可以完全痊癒。1990年代後，因為分子生物學的進步，許多具有完全不同作用機轉的新藥如Thalidomide，bortezomib等開始進行臨床試驗，並於近幾年陸續有優異的成績發表。本篇文章將就近10年治療的新進展，特別是“移植”及“新藥”部分作一簡單的整理。

(一) 自體移植
　　高劑量化療合併自體造血幹細胞移植比起傳統的化學治療有更好的反應率(response rate)及存活率(overall survival)。許多大型的臨床試驗，例如IFM90 study(1996)、PETHEMA study(2001)，及MRC VII study(2003)都顯示接受自體移植的病患存活率較高。由於醫療照顧上的進步，自體移植間的死亡率(transplant-related mortality)大都﹤5%。因此，高劑量化療(建議用Melphalan 200 mg/m2，不建議用total body irradiation)合併自體幹細胞移植已被視為多發性骨髓瘤的“標準治療”之一。目前尚待解決的問題是：(1)最適的移植時機為何？第一線？或第二線？(2)何種病人需作移植？何種病人作了也沒用(如第13對染色體有異常者)？(4)移植後是否須再加上其他藥物(如，Thalidomide)來減緩骨髓瘤的復發？

(二) 異體移植
　　異體移植是目前發性骨髓瘤病患“治癒”的唯一方法。但由於多發性骨髓瘤病患的年紀大都超過60歲，異體移植的風險相當高，移植本身的死亡率就可能高達20-50%，除非病人年紀很輕，又有HLA完全相符的兄弟姊妹可捐贈造血幹細胞，否則不建議異體移植。近幾年來新發展出來的“迷你”異體移植(“mini” allogeneic transplantation)，雖然移植的風險低很多，但移植後的急、慢性排斥(graft-versus-host disease)都在50%以上，長期的效果仍有待評估。但對少數有“同卵雙胞胎”(identical twin)的病患而言，同卵雙胞胎移植(syngeneic transplantation)是可以考慮的一項有效的治療，歐洲骨髓移植資料庫(EBMT)的統計顯示“同卵雙胞胎移植”病患的存活率比其他的“自體”或“異體”移植都要好很多。

(三) 新藥
　　近10年來，由於腫瘤生物學及分子生物學的快速進展，使我們對於骨髓瘤的癌細胞在骨髓的微環境(microenvironment)如何與其他基質細胞(stroma cell)互動，以及癌細胞如何透過細胞內的訊息傳遞達到永生不死的途徑，都有更深入的瞭解。因此，近10年中有許多新藥上市，也有更多的新藥正在做臨床試驗，以下稍作簡單的介紹：

(1) Thalidomide與其他免疫調節劑(immuno modulatory drugs; ImiDs)：
骨髓瘤病患的骨髓內有明顯血管增生的現象，而Thalidomide在體外實驗中有明顯的抑制血管新生的作用。因此，早在1990年代初，就有學者開始嘗試用Thalidomide治療多發性骨髓瘤並得到不錯的成績。目前，Thalidomide是多發性骨髓瘤病患復發的標準治療。若搭配Dexamethasone及其他藥物(如，化療藥物、或bortezomib)，效果更好。
此外，國外有許多臨床試驗正在進行利用Thalidomide作“第一線”的治療，初步的結果相當的好，但長期的效果仍需再觀察。

(2) Bortezomib(Velcade, ps341)：
bortezomib可以阻斷骨髓瘤細胞中很重要的NF-kB訊息傳遞路徑，達到抑制癌細胞生長，誘使癌細胞走向凋亡(apoptosis)的目的。單獨使用在復發或對先前治療完全無效的病人，仍有30-40%的反應率。因此，在2003年美國FDA也接准通過在此類的病人。由於治療效果很好，且對帶有第13條染色體變異的病患也一樣有效，bortezomib在國外也已在進行用於“第一線”治療的靈床試驗。初步的結果也很好，且完全不影響自體幹細胞收集。

(3) 其他發展中的藥物包括：
AS2O3，VEGF inhibitors，TRAIL/Apo2 lingcond (Apo2L)，fasnesyltransferase inhibitors(SCH-66336，R115777)，histone deacetylase inhibitor(SAHA)，Heat Shock protein 90 inhibitors…等。在2005年的國際骨髓瘤大會上，大會主席在一場骨髓瘤治療展望的演講中，提到上述許多新藥的同時，幾乎都加上“exciting”，“very exciting”等字眼，似乎對這些新藥抱以很大的希望。

總結：
未來多發性骨髓瘤的治療會走向“量身訂做”的階段，視每個病人表現出何種基因、蛋白，再造用最好的藥物，達到最好的療效，但卻有最少的副作用，特別是上述幾種新藥互相組合(似AIDS的雞尾酒療法)，搭配傳統的化療移植，骨隨瘤治療的成績可望有更近一步的突破。