文/TTY 癌症發展處楊思源藥師

何謂奈米生物科技？

　　近代科技發展源自四百多年前，科學發展的兩大趨勢，一是朝巨視宏大的太空，無窮的宇宙之探討，一是朝微觀方向，在21世紀之前人類已有微小化科技的研究與應用，像在20世紀中期開始的電子計算機時代，此時美國知名的物理學家查理•費曼(Richard Feynman)首先提到微小化科技的觀念，此後奈米科技逐漸萌芽。1990年時美國舉辦了第一屆國際奈米科技會議，正式提出奈米材料學、奈米生物學、奈米電子學以及奈米機械學的概念，奈米醫療也開始受重視，目前生物技術結合了奈米研究，成為跨學門的另一新領域，這就是奈米生物技術的開始。預估全球由公元2000年估算未來10~15年間，奈米產品市場每年可達一兆美元左右，其中生技醫藥產值約佔有1800億美元左右。

　　我們常講的”奈米 (nanometer)”是一個長度的單位。1奈米等於十億分之1米(10-9 meter)，約為分子或DNA的大小，或只有頭髮寬度的十萬分之一。奈米結構的大小約為1 ~ 100奈米，即介於分子和次微米之間。在如此小的尺度下，古典理論已不敷使用，量子效應（quantum effect）已成為不可忽視的因素，再加上表面積所佔的比例大增，物質會呈現迴異於巨觀尺度下的物理、化學和生物性質。以無人不愛的黃金為例，當它被製成金奈米粒子(nanoparticle)時，顏色不再是金黃色而呈紅色，說明了光學性質因尺度的不同而有所變化。

　　奈米生技可定義為在分子層次上來控制、修補、組裝與遙測人類生體系統，所使用工具是以奈米裝置及奈米結構為主。因此以材料觀點而言奈米生技/醫藥技術有兩種，一是非生物來源的奈米材料，包括奈米碳管、樹狀聚合物、奈米微粒等。另一則是來自生物體的蛋白質、核酸、脂質與視紫蛋白等；而其應用也是分為兩大類，一種應用在非生物系統，如奈米機械元件、奈米電子元件、奈米光子元件以及奈米結構等。另一種則是用在與生物體有關的系統，如疾病治療、診斷與偵測、生物植入、仿生感測、基因治療等領域。

奈米生技/醫藥相關技術相當廣泛，包括有藥物傳輸及標的給藥、奈米微粒標籤、奈米結構材料、奈米微粒識別細菌及病毒、奈米工程填充修補、細胞修復、農藥、基因治療及藥物製程等。

藥物傳輸及標的給藥

　 若要提到奈米生技在藥物傳輸的發展，目前臨床使用較廣泛及成功商品化的就屬奈米級的“微脂體”藥物攜帶系統了。 “微脂體”在希臘話中是”fat bodies”的意思，是一種由具有自行密合特性的脂質雙層膜所組成的”奈米球”，其與細胞膜成份相同，在生物體內能被分解所以不具毒性，可包裹藥物的選擇性很大，能夠符合各種不同的情況，進行各種應用。脂質膜主要由磷脂質所構成，磷脂質磷酸端為親水性，脂質端為疏水性，所以可同時作為厭水性(hydrophobic)及親水性(hydrophilic)藥品的載體；親水性藥品可包覆在微脂體內的水溶液中，疏水性藥品則可以包埋在微脂體的脂雙層中。可把毒性高之藥物包在微脂體中，一方面改變原來藥物的動力學提高藥物在血液中循環的時間、增加藥物在腫瘤組織或發炎組織的濃度。另一方面藥物因包裹在微脂體內，可減低藥物對正常組織之毒害，減少不良的副作用。未來可在微脂體表面加入特定的細胞辨識物(cell-specific ligands)，來促進它和目標細胞的作用，達到藥物的定點釋放。

高度藥物腫瘤組織蓄積，保護正常細胞、減少副作用

台灣東洋之微脂體技術研發史

　　台灣東洋多年前首先獲得美國加州大學舊金山分校微脂體研究實驗室主持人洪基隆教授之支持，投入微脂體製劑之研發，在台灣微脂體公司及美國Hermes Biosciences Inc.技術合作下已成功開發出微脂體藥物，全球第三個由微脂體包覆的抗癌藥物 liposomal doxorubicin（Lipo-Doxa）已於2000年在台灣上市，也是第一個由國人自行研發成功的微脂體藥物。台灣東洋為全球僅此三家能將Liposome藥物成功量產公司之一。此外，台灣東洋經由數個抗癌藥物研發過程中更培養臨床研究之實力，包括成立了研發專案評估小組、製劑研究小組、臨床研究小組、查驗登記小組、研發專案管理小組以及國際事業發展小組，形成台灣東洋之完整研發團隊，包括由國外聘請回國之製劑研究專家，以及多年來培養之臨床研究小組，再加上國內腫瘤專科醫師之指導與支持，也奠定了少數台灣藥廠研發能力的基礎，目前還有數個微脂體新藥正在研發中。

台灣東洋在1994年引進微脂體技術平台後，歷經2~3年的製程、放大研究後，1996年開始進行第一個微脂體藥物Lipo-Doxa的五項前臨床研究，包括：（1）Pharmacokinetic study （2）Biodistribution study （3）Subacute toxicity（4）Anti-tumor efficacy study（5）Concurrent chemo-radiotherapy therapy study。

第二屆藥物科技研發銀質獎

1997年開始至今陸續在國內多家醫學中心執行數十個臨床試驗：一項Phase I and pharmacokinetic study、一項Hepatocellular carcinoma study、五項Breast cancer study、二項Ovarian cancer study、一項Head and Neck cancer study、一項CTCL study。試驗結果多發表於知名國際期刊及國、內外醫學會，尚有數篇文獻進行投稿，及陸續整理資料發表中。Lipo-Doxa因深具科技研發之指標意義，而榮獲九十一年度衛生署第二屆藥物科技研發銀質獎。

由於特殊Liposome製造技術及完整的前臨床、臨床試驗資料更是突顯Lipo-Dox的獨特性，近年來成為各國藥廠相繼指名詢求合作對象，已進行出口各亞洲國家事宜，包括：日本、韓國、印尼、新加坡、中國、馬來西亞…..等，2003年10月已於泰國上市，中東歐及南美洲國家業已洽談中。

建立大批量微脂體自動化生產設備

　　台灣東洋在多年微脂體製劑研究與製程研究上已經累積許多經驗，尤其是如何將微脂體藥物從最早期實驗室小規模製造提升到符合cGMP工廠生產及大批量製造方面更是花費了數千萬資金、近三年時間始建立此技術，為少數能將產品成功量產之公司。配合國內生技產業的發展需求，金屬中心與台灣東洋藥品公司合作開發「大批量微脂體自動化生產設備」，目前已進入第二批次生產，它可以提升傳統產值的五倍，是一套高精密製藥設備，也為我國設備業者開拓另外一片生機。

　　金屬中心執行長黃文星表示，「生技產業」是政府兩兆雙星計畫的重點產業，大批量微脂體自動化生產設備的研發成功經驗，強調整合國內各機械配件業者，以「策略聯盟」的方式，結合團隊的力量來服務廣大市場需求。計畫主持人郭獻南指出，為完成此構想，特別整合金屬中心研發人員及國內專業生技零組件廠商，共同為台灣生技製程設備技術開發能力而努力，經過精密整合共同開發完成，為台灣生技自動化樹立一個新里程碑。

　　由於微脂體為奈米級藥物，同時要符合製藥cGMP規範，所以在製程及設備技術的研發都面臨相當嚴苛的挑戰。整套設備為中日合作建置，開發期間計畫團隊不但結合國內生技設備業做系統的全面研究及設計，與台灣東洋的研發及現場生產人員作製程溝通，甚至遠到日本測試接收前段硬體，終於完成量產試製。

台灣東洋Liposome發展策略

　　台灣東洋規劃以微脂體藥物研究為未來發展重點，微脂體技術也將成為台灣東洋建構之核心能力之一，早期經過多年之研發已建立相當多基礎經驗，除了新產品上市外，專利技術研究也已完成。未來短期目標將以研究新微脂體藥物為主，藉以奠定微脂體技術在台灣的穩定發展，並為中期之免疫微脂體(immunoliposome)開發培訓人才與建立經驗。中期研發目標為免疫微脂體藥物之開發，免疫微脂體藥物對於藥物標的治療提供更佳療效與更低毒性之療法。微脂體在未來醫藥上的應用，除了上面所述的領域外，還包括疫苗的發展、基因治療上的運用、抗病毒藥物的運送、人造血球、免疫調控藥劑、過敏疾病的減敏劑、影像顯影劑等的使用。藥物原料的使用範圍，可以從小分子的藥物、放射線同位素、oligonucleotides、到大分子的蛋白質和基因。長程微脂體發展計畫將規劃以上技術作為研究目標。

藥物載體的臨床應用

　　微脂體因為在血液的半衰期增加，微脂體到達血管外的腫瘤或發炎組織的機會就增加，這也就是微脂體包裹的藥物，比起原來的藥物來得有效的一個主要原因。利用微脂體的劑型，來降低藥物毒性，也是它被看好的另一個原因。一般抗癌藥物都有累進的蓄積毒性，微脂體的劑型可以提高原先藥物毒性的耐受性，使得抗癌藥物的使用更加靈活，將來可以增高單一藥物的累積使用劑量，或合用其他抗癌藥物或配合放射線治療使用。由於技術及知識的成熟，近十年利用微脂體發展抗癌及抗黴菌藥物的結果顯著。例如，微脂體小紅莓可以減少對心肌的損傷，但不會降低其抗白血病或淋巴肉瘤的活性。以微脂體包覆Amphotericin B後，非但不會減低其抗黴菌的效果，而且可以減少對心肌、腎臟及神經的毒性。

　　另外，在癌症的化學治療上，一直存在著二個難題，即無法避免抗癌藥物對一般細胞的傷害，以及無法增加到腫瘤部位的藥量。為了增加微脂體的目標組織的專一作用，專家們已經可以在微脂體上面，加入cell-specific ligands，來促進它和目標細胞的作用，使癌細胞增進吞噬微脂體能力，達到藥物的定點釋放，以降低抗癌藥物對一般組織的非特異毒性，並增進抗癌功效。一般來說，使用單株抗體或用ligand共價鍵結到微脂體上，再經細胞表面的受體或抗原辨認，而進入特定的細胞。這種免疫微脂體(immunoliposomes)比起單株抗體本身，或是免疫毒蛋白(immunotoxins)的療效更佳好。

微脂體的未來展望 

　　藥物釋放的技術以微脂體為例，它們在製藥或生物技術的產業發展上，具有獨特的地位。因為新藥的開發通常需要高額的研究經費，但是對於已經上市的藥物，藉由劑型的改變，能夠有效增進藥物的作用，它在研發上所需的人力、財力和時間，相對來說就非常地經濟。

　　微脂體在未來醫藥上的應用，除了上面所述的領域外，還包括疫苗的發展、基因治療上的運用、抗病毒藥物的運送、人造血球、免疫調控藥劑、過敏疾病的減敏劑、影像顯影劑等的使用。藥物原料的使用範圍，可以從小分子的藥物、放射線同位素、oligonucleotides、到大分子的蛋白質和基因。

　　目前國外所研發上市的三項微脂體藥物包括liposomal daunorubicin, doxorubicin及amphotericin B在全世界之臨床使用有逐年增加情形，免疫微脂體在美國將進入人體試驗階段，以免疫微脂體作為抗癌藥物之載體，對於標的治療將成為一突破性技術。短期內免疫微脂體藥物之研究與上市將是國外主要的研究方向。除了免疫微脂體運用於標的治療外，基因治療與疫苗運用也是國外生物技術研究方向之一。

參考資料：

• 化工資訊與商情
• Clinical Oncology ,12:2-15,2000