文 /　台北市景美醫院心臟內科 潘亞峰醫師

前言

　　高血壓是心血管健康的重要威脅之一，治療高血壓的新觀念其實自從1998年JNC-6 (1) 公布以來, 就宣導----不能侷限在血壓的數值上，而要針對病人的整體心血管病史的完整涵蓋，是否同時具備其它諸如糖尿病、血脂肪異常、抽煙、家族史等危險因子評估，也要進一步瞭解病患既有的心血管合併症／器質受害程度，來決定治療高血壓的策略及藥物種類。治療高血壓可以減少長期心血管受損程度及併發症。 2003年JNC-7(2) 針對當時累積臨床實證提出進一步導引及建議，認為高血壓的藥物治療當中, Thiazide之類的利尿劑常是第一線的選擇，尤其是非複雜性的高血壓，當第二種藥物勢不可免時，多種藥物的合併往往是必需時， 參考病人的特殊風險及適應症再添加其它類的降壓藥物。

　　但是在臨床經驗上，單純高血壓的患者畢竟終究是較少(約少於五成)，往往患者併有其它多項相關因子〈如糖尿病、中風、高血脂、腎臟病、心衰竭及週邊動脈疾病〉，常常需要多種藥物合併治療，以達到符合治療指引的建議數值，這時合併療法除了1+1+1…一項一項添加之外，相當增添麻煩，不可避免會影響病患配合意願及增加醫療成本負擔，固定比例的複方藥物治療會脫穎而出，也就不足為奇，但是這樣的合併療法是否禁得起實證醫學的考驗，自從2003年之後有多項臨床研究接續發表，可以作為臨床用藥的重要參考依據。以下將針對部分複方藥物治療高血壓對心血管病，尤其是腦中風的影響，提出一些回顧及淺見。

1. 利尿劑+乙型阻斷劑
　　以利尿劑作為治療高血壓的首選藥物之一，已經歷數什年而不墜，甚至一直延續至21世紀 JNC-7仍然為其背書，可想見它的重要性和物超所值，在歷年來最大型的高血壓藥物比較研究ALLHAT (3) 為例，參與試驗人數多達四萬餘，涵概各色人種，將分作3組(doxazosin那組不算):利尿劑(chlorthalidone)一組, CCB(amlodipine)一組, ACEI (lisinopril) 一組 ，來捉對比較傳統藥物(利尿劑, 乙型阻斷劑) 和所謂新型藥物(CCB, ACEI) 在長期(五年)治療高血壓的成果。結果以利尿劑為主的傳統組, 比起另外兩者竟然並不遜色 (在致命或非致命等主要心血管事件) ，次級目標如中風或心衰竭的發生甚至低於ACEI組。另外在瑞典展開的類似研究STOP 2 (4)，比較傳統組(利尿劑+乙型阻斷劑)與ACEI, CCB作為比較, 也有部分結果類似。

　　利尿劑+乙型阻斷劑複方早已問世多年，尤其是以Atenolol為乙型阻斷劑的主要代表，雖然降壓效果顯著，但越來越多的證據並不支持作為第一線的高血壓治療藥物，英國高血壓學會(BHS)及NICE機構甚至在2006年修改準則(5)，將乙型阻斷劑全部降至前三線以外，認為乙型阻斷劑(至少是Atenolol)長期使用並無法降低心血管病併發症，又會增加代謝異常(糖尿病及血脂肪異常)等狀況，如與利尿劑合併使用時，後者風險更為明顯，因此前途堪虞，但是Atenolol以外的乙型阻斷劑尤其是Metoprolol，Bisoprolol，Carvedilol與利尿劑的組合是否也有類似厄運，仍待進一步的臨床數據來翻身。

2. Diuretics+ACEI
　　在高血壓控制及腦中風的預防上，單獨使用ACEI並不如利尿劑，但是合併兩者之後，控制及預防效果大幅增進，事實上這種固定複方早已問世，而且禁得起臨床實證醫學以及學理上的依據，利尿劑可能引起Renin/ Ag II的上昇，正好可以被ACE I 所部份拮抗，因此一般認為在降低血壓，減少腦中風這幾方面，利尿劑的傳統治療比起CCB(amlodipne)或ACE I(Lisinopril)至少是不相上下或些微勝出，對於ALLHAT的設計，學界質疑不少(尤其是Add-on策略與實際臨床應用有些出入)，但是在65歲以上及黑色人種利尿劑降壓效果卓越，合併Diuretics+ACEI藥物治療，既符合指引又可擴大適應症範圍---諸如糖尿病，鬱血性心衰竭，慢性腎臟病…等皆宜。

　　 利尿劑及ACE I的合併療法，例如:Indopamide+perindopril，在PROGRESS研究(6)顯示, 單獨使用ACEI(periodopril)僅能降低5%中風率, 若是合併利尿劑及ACE I更能加強降低中風效果達43%，提出兩種藥物合併的實際成證，也持續被後來2006年BHS/NICE治療指導所採納。

3. CCB+ACE I
　　兩者都具備血管擴張的能力，組合之後可以有更好的降壓效果，而且在近年來的實證醫學上呈現亮麗成果，其中經典的就是ASCOT Trial (7)，以Amlodipine (+perindopril) 與Atenolol + Thiazide兩組追蹤比較5.5年以後，雖然血壓控制程度旗鼓相當，但是諸多終點事件呈現明顯差異，以CCB為基礎這組總死亡率比令一組Atenolol + Thiazide較低14%，心血管病事件(nonfatal MI/fatal CHD)較低10%，中風(致命或非致命)比較減少23%，所有冠心症事件減少14%，CCB+ACEI合併效果可謂明顯而卓越，BHS/NICE在2006年6月聯合聲明及發佈高血壓的新準則，已經替CCB +ACE I 的合併背書，列為優先合併的選項之一，可以說是相當受到ASCOT Trial的影響。

4. 利尿劑與ARB組合
　　對於不能忍受ACE I咳嗽副作用的病患，ARB是不錯的選擇，ARB加上低劑量的利尿劑產生加乘效果，對於高血壓併有糖尿病、腎病變、併輕至中度心衰竭的病人也相當適用，因此多家原廠ARB都有附帶低劑量利尿劑(Thiazide)的固定劑型上市，是較晚上市，但是也是種類最為齊全。LIFE trial (8)算是其中經典，針對高血壓併有心肌肥厚病患，追蹤比較4年以上，ARB(Losartan)或ARB加上利尿劑(thiazide) 治療比起乙型阻斷劑(Atenolol)併利尿劑更能減少25%的中風率、糖尿病發生率，11%的心血管死亡率，而且心肌梗塞發生率與乙型阻斷劑這對照組並無差異，如果針對其中ISH(單獨收縮壓過高大於160mmHg舒張壓低於90mmHg)作進一步分析，Losartan這組中風率較atenolol降低約41%，心血管死亡率低46%，總死亡率約低28%，針對這樣顯著效果，FDA在2005年4月核准這樣的固定複方(Hyzaar)可以應用在高血壓併有心肌肥厚病患，作為降低中風危險的治療，
算是利尿劑與ARB固定副方組合的先驅。

　　VALUE Trial (9)比較ARB(Valsartan)及CCB(Amlodipine)在高危險群高血壓病患，因為兩組終究在血壓控制上效果有所差異(CCB這組平均控制率較高，而且比起Val.平均差異達到2.2mmHg)，因此解釋上必須小心是藥效差異或是血壓差異所引起。ARB這組的確在新發生的糖尿病顯著較低(有統計意義)，心衰竭發生率稍低(未達統計意義)，在腦中風(尤其是非致命性中風)及心肌梗塞率是不如Amlodipine，，但是在總死亡率，心因性死亡率兩者並無顯著差異。

5. CCB與ARB的組合
　　必須使用RAAS阻斷劑治療的高血壓病患，併發糖尿病、心衰竭、慢性腎臟病，卻無法忍受ACEI副作用，ARB是不錯的選擇，與CCB合併使用既能加強降壓效果，減少後者引起水腫的副作用，又可搭載ASCOT-BPLA的想像順風車， 因此，也符合BHS/NICE治療指導中的建議組合。可是臨床上目前仍缺乏實際的數據佐證，相信不久將來這種合併療法會有新資料公布，值得期待。

6. CCB 與statin的組合
　　雖然不是純粹降壓藥物的組合，原本不在本文討論之中，但是從ASCOT-LLA(10)的數據看來，CCB+statin不僅降低心血管事件率，腦中風的減少比照BB+diuretics(未用statin)降低44%，若以純粹statin使用來分析(不論是CCB或BB)平均腦中風減少27%。所以血壓降低10%，膽固醇降低10%，就可以產生45%心血管事件降低，在日後的高血壓治療上，這群固定複方勢必佔有一席之地。

Reference
1. JNC-VI 1997 Arch Intern Med. 1997;157:2413-2444
2. JNC VII Report Prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure, JAMA 2003, 289:2560-2571
3. ALLHAT JAMA, Dec. 2002; 288:2981-2997
4. STOP 2 Lancet 1999;354:1751-6
5. BHS/NICE 2006 Jun available at www.nice.org.uk
6. The PROGRESS trial Lancet 2001;358:1033-41
7. The ASCOT trial Lancet 2005;366:895-906
8. The LIFE trial Lancet 2002;359:995-1003
9. The VALUE trial Lancet 2004;363:2022-31
10. ASCOT-LLA Lancet 2003;361:1149-58