文：中山醫院藥劑科 洪寶玉藥師
摘要
腦膜炎是指病源體侵犯大腦周圍的黏膜組織以及脊髓，而 細菌性腦膜炎是一種危及性命 (life-threatening) 的疾病 , 必須早期診斷及早治療 。 有 75% 以上的細菌性腦膜炎都是由肺炎雙球菌 (Strptococcus pneumoniae) ，感冒嗜血桿菌 (Hemophilus influenza) 及腦膜炎雙球菌 (Neisseria meningitidis) 三種細菌引起的，其 最主要的治療是抗生素，使用時有幾個重點如下：選擇能穿透血腦障壁 BBB (Blood-brain-barrier) 的抗生素、選擇具有殺菌效力 (bactericidal) 的抗生素、使用最大劑量的靜注型抗生素。
在台灣由於 Penicillin-nonsusceptible S. pneumoniae (PNSSP) 的比率大於 60% ，而且 S. pneumoniae 又是 細菌性腦膜炎最重要的致病菌，因此經驗性抗生素需合併使用 Vancomycin + 第三代的 Cephalosporins ，如果細菌培養的報告證實是 penicillin-susceptible S. pneumoniae (PSSP) 再改為 penicillin 治療。 關鍵詞： 細菌性腦膜炎 (Bacterial Meningitis) 、 血腦障壁 (Blood-brain-barrier) 、 Penicillin-nonsusceptible S. pneumoniae (PNSSP) 、 penicillin-susceptible S. pneumoniae (PSSP) 、 肺炎雙球菌 (Strptococcus pneumoniae) 、感冒嗜血桿菌 (Hemophilus influenza) 、腦膜炎雙球菌 (Neisseria)
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前言
細菌性腦膜炎的臨床表現
急性腦膜炎是病人在幾小時內就很快的出現頭痛、神智不清、甚至昏迷。 典型的症狀包括：發燒、頭痛、脖子僵硬及大腦功能異常；其它症狀如噁心、嘔吐、盜汗、虛弱無力、肌肉酸痛、畏光也蠻常見的。大腦功能異常常見的表現有：意識不清、讒妄、嗜睡、甚至昏迷、抽搐；也可因為顱內壓力上昇造成腦神經病變的症狀。抽搐 在兒科病童的發作率可高達 30% ，尤其在由感冒嗜血桿菌所引致的腦膜炎病例中最多。 此外 腦膜炎雙球菌的病人中有 66% 在皮膚上可見到紫斑 (petechial ) 。
診斷
腦膜炎的診斷最主要還是要靠腰椎穿刺來得到腦脊髓液的檢體。 腦脊髓液檢查中光是靠抹片檢查、白血球總數及分類、糖量及蛋白質四項便足以做鑑別診斷，塗片除了要做革蘭氏染色以外，尚要做耐酸性染色 (acid-fast stain) 及墨汁染色 (Indian ink stain) ，以檢查是否有結核菌及隱球菌 (cryptococcus) 。
致病菌種
任何細菌，只要能進入人體，都有可能成為細菌性腦膜炎的致病菌種。雖然致病細菌的種類很多，但有 75% 以上的細菌性腦膜炎都是由肺炎雙球菌 (Strptococcus pneumoniae) ，感冒嗜血桿菌 (Hemophilus influenza) 及腦膜炎雙球菌 (Neisseria meningitidis) 三種細菌引起的。除了這三種細菌以外，若病人未曾開刀且沒有外傷時，李思特菌 (Listeria monocytogenes) 是第四種最常見的致病菌種。一般探討可能的致病菌的感染，是以年齡及所處的疾病狀態來做區分，例如： 在新生兒 ( 小於一個月 ) 腦膜炎，最常見的是革蘭氏陰性桿菌，其中又以大腸桿菌 ( E. coli ) 佔最多數， Listeria monocytogenes, B 群鏈球菌 (Group Bstreptococci) 也常好發於新生兒。在小孩子 ( 指一個月到 15 歲 ) ，最常見的是流行感冒嗜血桿菌 (Hemophilus influenza) ，其次是腦膜炎雙球菌 (Neisseria meningitidis) ，最後才是肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae) 。在成年人，最常見的是肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae) ，其次是腦膜炎雙球菌 (Neisseria meningitidis) ，流行感冒嗜血桿菌 (Hemophilus influenza) 反而比較少見。老年人 可能的致病菌是 肺炎雙球菌 (Strptococcus pneumoniae) ，李思特菌 (Listeria monocytogenes) ，及革蘭氏陰性桿菌等。 頭部開刀後發生腦膜炎的致病菌種，以革蘭氏陰性腸內桿菌最多，如 克列伯氏桿菌 (Klebsiela sp.) ，大腸桿菌 ( E. coli ) 及綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa) 其次為 Staphylococcus aureus (10-15%) 、 Staphylococcus epidermidis(10%) 及 Streptococci 。放置腦脊髓液引流管 (CSF shunt) 的病人發生感染的病例中，最主要的菌種為 Staphylococcus epidermidis ， Staphylococcus aureus 及革蘭氏陰性桿菌 (Psuedomona aeruginosa) 。 頭部外傷可形成一使細菌能輕易侵入腦膜的通道，菌種則以肺炎雙球菌佔 80% 最多，其它像 Streptococcus 、 Neisseria 、 Haemophilus 及革蘭氏陰性桿菌則較少見。倘若外傷是由如子彈等外物所引起，因有異物、骨片、血塊或壞死組織存在，致病菌以金黃葡萄球菌 (staphylococci) 為主。 其它疾病如鐮狀細胞貧血症 (sickle cell anemia) 的病人及脾臟切除後易受肺炎雙球菌的感染。
治療
細菌性腦膜炎最主要的治療是抗生素，使用時有幾個重點如下：
- 選擇能穿透 BBB 且具有殺菌效力 (bactericidal) 的抗生素
因為腦膜與血管間有一天然的屏障血腦障礙 (Blood-brain-barrier ，簡稱 BBB) ；在治療時要考慮的是藥物能否通過 BBB ？有幾個因素會影響抗生素從腦微血管血液中穿透進入中樞神經系統的能力包括（ 1 ）腦膜的發炎可增加抗生素的穿透力如大部份的 penicillins 和第三代 cephalosporins ，見表一（ 2 ）高脂溶性抗生素較易進入腦脊髓液如 chloramphenicol 、 metronidazole 、 trimethoprim 等，而 rifampin 在中樞神經的穿透力也很好，常合併 vancomycin 用來治療中樞神經 coagulase-negative staphylococcus 之感染。（ 3 ）抗生素離子化程度也會影響其穿透進入中樞神經系統的能力。（ 4 ）抗生素與血清蛋白鍵結的程度也可能影響其穿透力，鍵結力愈弱則其腦脊髓液的穿透力愈強。雖然 ceftriaxone 有很高的蛋白質結合力，但因其在腦脊髓液內維持可靠的殺菌力，故多年來常被用於細菌性腦膜炎。（ 5 ）低分子量的抗生素較易通過腦脊髓液屏障，但當腦膜發炎的情況下 vancomycin 在腦脊髓液的治療濃度亦可達成。
| 表一、抗生素穿透進入 腦脊髓液的程度 |
Therapeutic Levels in CSF with or without inflammation
Trimethoprim, Chloramphenicol, Metronidazole,rifampin,INAH
Therapeutic Levels in CSF with inflammation of Meninges
Penicillins : Penicillin G, Ampicillin, Ticarcillin, Nafcillin, Piperacillin
Cephalosporins : Cefuroxime, Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftizoxime, Ceftazidime, Cefepime
β -lactams : Imipenem, Meropenem, Aztreonam
Fluoroquinolones : Ofloxacin, Ciprofloxacin
Vancomycin
Nontherapeutic Levels in CSF with or without inflammation
Aminoglycosides : Amikacin, Gentamicin
Cephalosporin s： First-generation, Second-generation Cephalosporins
Other agents : Clindamycin, Azithromycin, Erythromycin |
| 註 ： Fluoroquinolones 類抗生素雖然穿透腦脊髓液的能力很好，但因有潛在的神經毒性以及抗革蘭氏陽性菌的強度較弱，故較少用於腦膜炎的治療。 |
- 經驗性抗生素的選擇以廣效性的抗生素為主，不同的年齡層、不同的病況會有不一樣的致病原。在細菌培養結果未出來或革蘭氏染色未辨識出那一類細菌時，一般經驗性抗生素的選擇以廣效性的抗生素為主，考慮 主要致病菌和年齡之關係及病人本身的疾病狀態而 選擇的經驗性抗生素，應以能夠涵蓋可能的菌種為主，一旦細菌培養有了結果，則使用的抗生素就要依其敏感性而有所改變。
| 新生兒至一個月： |
最常見的致病原為 B 群鏈球菌 (Group Bstreptococci) 、 大腸桿菌 ( E. coli ) 、 L. monocytogenes ， 所以 使用 Vancomycin + Ampicillin + Cefotaxime ，加上 Ampicillin 是為對抗 L. monocytogenes ( 因 vancomycin 對 Listeria monocytogenes 的殺菌效果不可信而第三代 cephalosporins 則缺乏殺菌力 ) ， 第三代的 Cephalosporin 中 不可使用 ceftriaxone ，因會引起新生兒的黃疸 。
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| 一個月至三個月： |
最常見的致病原為流行感冒嗜血桿菌 (Hemophilus influenza) 、肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae) ，使用 Ampicillin 加第三代的 Cephalosporin ，也有建議併用 Vancomycin ，替代藥物 Meropenem + Vancomycin 。
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| 三個月至十八歲： |
對三個月到六歲的小孩最常見的致病原為流行感冒嗜血桿菌 (Hemophilus influenza) ，先使用第三代的 Cephalosporin ，也有人建議用 Ampicillin 加 Chloramphenicol ，對年輕人，最常見的致病原是肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae) 、 腦膜炎雙球菌 (Neisseria meningitidis) 、 故可先使用 Penicillin G 或 Ampicillin 。
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| 十八歲至五十歲： |
最常見的致病原為 腦膜炎雙球菌 (Neisseria meningitidis) 、肺炎雙球菌 (Strptococcus pneumoniae) ， 使用 第三代頭胞菌素 + Penicillin G ， 替代藥物為 Meropenem + Vancomycin 。
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| 五十歲以上： |
最常見的致病菌為 肺炎雙球菌、腸內菌、感冒嗜血桿菌、腦膜炎雙球菌， 李思特菌 (Listeria monocytogenes) ， 故可先使用 第三代頭胞菌素 + Ampicillin ，或第三代頭胞菌素 + Penicillin G ， 替代藥物為 Meropenem + Vancomycin 。 頭部外傷時或是開刀後，最主要的菌種為 Staphylococcus epidermidis ， Staphylococcus aureus 及革蘭氏陰性桿菌 (Psuedomona aeruginosa) ，建議的首選抗生素為 vancomycin + ceftazidime 或加 cefepime 。若有放置引流管時，有學者建議還要加上 rifampicin 。
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另有文獻指出在治療 pneumococcal meningitis 時，使用三合一療法 CVR ( ceftriazone + vancomycin + rifampicin ) 的效益沒有比使用 ceftriazone + rifampicin 來的好，而 ceftriazone + rifampicin 之效果更優於 ceftriazon + vancomycin 。
另外針對腦膜炎雙球菌 (Neisseria meningitidis) 之治療及預防 治療： 假如 Penicillin-sensntive 則使用 Penicillin G 或 Ampicillin ， Penicillin-resistance 則使用第三代頭胞菌素或 chloramphenicol 或 Fluoroquinolone ， 預防用藥為 Rifampin 、 Ciprofloxacin 、 ceftriazone 。 ( 孕婦建議使用 ceftriazone)
| 預防用藥劑量： |
| Rifampin ： |
小於一個月 5 mg/kg Q12h 使用 2 天 |
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大於等於一個月 10 mg/kg Q12h 使用 2 天 |
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成人 600 mg Q12h 使用 2 天 |
| Ciprofloxacin ： |
成人 500 mg 單一劑量 |
| Ceftriazone ： |
小於 15 歲 -125 mg 單一劑量 |
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大於等於 15 歲 -250 mg 單一劑量 |
- 使用最大劑量的靜注型抗生素
- 治療的療程
關於抗生素治療細菌性腦膜炎的療程需多久，並沒有一定的標準，傳統上若是 Streptococcus pneumoniae 、 Neisseria meningitides 和 Haemophilus influenzae 等所引起的腦膜炎一般要治療 7-14 天。 Listeria monocytogenes 、 Group B streptococcusi 等所引起的腦膜炎，若給予較短的療程可能會引起較高的復發率，故最少要給予 14-21 天較長療程， 新生兒或 和 enteric gram-negative bacill 所引起的腦膜炎甚至需更長的療程 21 天以上 , 然後最終療程可能視個人而異，一般 要靠重複進行腰椎穿刺，看腦脊髓液檢查結果的變化，才能確定治療期的長短。
結論
細菌性腦膜炎是 內兒科領域中，最需要立即給予適當治療的疾病之一， 有報告指出開始治療細菌性腦膜炎的時間，延遲一日開始，則死亡率增加五倍。因而早期診斷早期治療的原則，運用在細菌性腦膜炎的治療上，更形重要。通常懷疑是細菌性腦膜炎，最好在 30 分鐘內，根據可能的致病菌種 給予足量的抗生素， 一般 對抗肺炎雙球菌首選為 Vancomycin + Cefotaxime/Ceftriaxone 替代藥物 Meropenem ，感冒嗜血桿菌使用 Cefotaxime/Ceftriaxone ，替代藥物 Meropenem 、 Chloramphenicol ，腦膜炎雙球菌使用 Penicillin G 或 Ampicillin 替代藥物 Chloramphenicol 、第三代 cephalosporins ，李思特菌用 Penicillin G 或 ampicillin 。強調的重點是一旦細菌培養有了結果，則使用的抗生素就要依其敏感性而有所改變。
參考資料
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Antimicrobial Chemotherapy Fourth edith
Drug Information hand book 2005-2006
Drug Facts And Comparisons 2002
John.G Bartlett Infection Disease Therapy 2002
International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 307-310
Pediatric Dosage Hand book
Principles And practice of Infections Diseases Sixth edition
熱病 Guide to antimicrobial therapy 2001
NTUH Po-Ren Hsueh Bacterial Meningitis
台大內科學講義 第二版
臨床使用抗生素手冊第二版 張進祿著
劉正義 細菌性腦膜炎 臨床醫學 1978(2)5:333-42
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