文：台北榮民總醫院 教學研究部 免疫研究室 彭和珍 醫師/免疫學博士
台北榮民總醫院 兒童醫學部 吳克恭 資深主治醫師

　　 人體與外界接觸的表面組織，可分為二大部分： (一) 皮膚表皮組織，成人約2平方公尺。(二) 黏膜組織，成人約300平方公尺，遠大於皮膚表皮組織 。

腸道是人體最大的免疫反應發生部位
　　 由於皮膚有角質化表皮層，正常未受傷時，可完全阻隔外面的各種抗原。所以，正常未發炎的皮膚，不會有白血球浸潤；皮膚相關淋巴組織，較缺乏各種抗原刺激時，體積較小；當皮膚發炎時，才變腫大。 反之，廣大的人體黏膜組織，是各種抗原不斷進入的通道，包括： (甲) 多層鱗狀上皮細胞構成的口腔黏膜，鼻咽(含扁桃腺) 食道上端，泌尿道與生殖道，與 (乙) 單層柱狀上皮細胞構成的胃腸黏膜 (成人約200平方公尺)，呼吸道黏膜 (成人約80平方公尺)，與食道下端。柱狀細胞間有tight junction，是單層柱狀上皮細胞黏膜的特徵。所有黏膜組織的共同特徵，則是會分泌：(1)黏液mucus，與 (2) 分泌性免疫球蛋白A(secretary IgA；SIgA)。

　　黏膜組織是人體與自然界各種抗原接觸溝通的主要部位。因此，人體的免疫系統 80﹪的免疫細胞，是分布在黏膜組織。所以，黏膜相關淋巴 系 統 (Mucosa-associated lymphoid system)，是主導人體與自然界抗原之間，訊息傳遞的主角。黏膜組織中，又以 (1) 腸道相關淋巴組織，與 (2) 呼吸道相關淋巴組織 (包含口鼻腔相關淋巴組織與扁桃腺) 為最重要。其次，它還包括 (3) 泌尿生殖道相關淋巴組織，眼瞼膜與各種汗腺、皮脂腺的分泌管。

　　腸道是人體最大的淋巴器官，因為： (1) 腸道擁有人體的60-65﹪淋巴細胞，(2)成人腸道每天分泌約3-4克SIgA，它佔每天產生抗體量6成以上。人體血液中，IgG濃度為5-15g/L，遠大於血液中IgA濃度(0.5-3.5g/L)。因此，血中IgG的確比IgA高好幾倍。然而這是因為大部分IgA都是以SIgA形式，分泌到黏膜外。其實，成人每天可形成約4.5克IgA，約2.4克IgG，約0.6克IgM，的確產生較多IgA。

免疫細胞的回流特性
　　 腸黏膜免疫組織初步被抗原活化的 T與B細胞，會經由淋巴液回流到循環血液中，當血液流經腸黏膜組織時，當初是在腸黏膜免疫組織，初步被抗原活化的T與B細胞，因具有腸黏膜組織的特殊回流接受體(homing receptor)， 以醣蛋白α4β7 integrins為主的接受體，會與腸黏膜附近的微小靜脈(high endothelial venules；HEV) 管壁細胞表面的配合體(ligand)，MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1)結合。MAdCAM-1只表現在腸道主要淋巴組織Peyer`s patches的HEV，與腸黏膜層lamina propria的HEV，不會出現在皮膚組織的HEV。

　　相反地，在皮膚被初步活化的 T與B細胞，經淋巴液回流進入循環血液中，其細胞表面具有特殊的回流接收體vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)，當它們流經皮膚組織微小靜脈HEV時，會與微小靜脈血管內皮細胞表面特殊的配合體peripheral lymph node addressin (PNAd)結合，卻不會跟腸道HEV的MAdCAM-1結合。

　　回流細胞的 homing receptors，遇到具有特異親和力的配合體時，會停在微小靜脈HEV的血管壁，再慢慢穿出細胞間隙，回流進入組織。從黏膜組織活化T與B細胞，都會回流黏膜組織，進行被活化的免疫反應。例如，B細胞回流到黏膜組織後，被附近回流的活化T細胞分泌介白質IL-5與IL-6進一步刺激活化，終於成熟成大量分泌IgA的槳細胞(plasma cells)。

　　SIgA 經由黏膜上皮細胞，分泌到黏膜外面， 是共同黏膜免疫系統(common mucosal immune system)的主要特徵，也是目前黏膜疫苗(mucosal vaccine)開發的主要根據。因為，只有它可以刺激SIgA形成，保護疫苗投與處的黏膜，或身體其它黏膜組織。反之，所有非經由黏膜組織給予的疫苗，不會刺激專一性SIgA形成，對保護黏膜組織無效，它活化刺激B細胞分泌的IgG，只對穿越黏膜組織，已侵入人體的抗原或其病源體有中和反應。

腸道黏膜免疫反應的作用區域
　　 人類腸道由於有無數絨毛，增加許多吸收營養素的表面。相對地，也增加暴露於各種腸菌或抗原可能入侵的介面。絨毛由柱狀上皮細胞表層 (Epithelium)完整覆蓋，其下方的固有層lamina propria，包含許多免疫專一性、活化的CD4及CD8 T細胞，及B細胞(含分泌IgA的槳細胞)。這些有記憶的memory T與B細胞，具有共同表面分子CD45RO(已活化)、α4β7及LFA-1，後兩者均是homing receptors。因此，lamina propria被認為是黏膜免疫反應的作用區(effector sites)。

　　lamina propria也含有許多可以直接抵抗入侵細菌的吞噬細胞(macrophage)，及較少數樹突細胞(dendritic cells; DCs)；由於後兩者可能在吞噬入侵病原菌或抗原之後，再移行經淋巴液到腸系膜淋巴結(MLN)內，進行抗原呈現細胞(antigen- presenting cells ;APC)的功能。

　　目前認為小腸黏膜有許多淋巴細胞聚集的 Peyer`s patches (PP)，最可能是腸道黏膜免疫反應的誘發區(induction sites)。因為，PP內有：(1)許多B細胞聚集的lymphoid follicles，及(2) 許多T細胞聚集的interfollicular areas。特別在PP 的follicles上面，覆蓋有特殊M細胞的上皮層，它不但沒有絨毛層覆蓋，而且緊接著特殊FAE(follicle-associated epithelium)底下，有稱為Dome area的區域，內含可能的APC如DCs與macrophages，及許多T與B細胞 (Fig1、Fig2) 。

　　FAE的M細胞也具有吞噬腸腔外抗原的能力。由於FAE不像絨毛的epithelium，後者是由厚厚一層SIgA及goblet cells分泌黏液的保護，FAE是明顯要特別暴露在腸道各種可能抗原下。因此，FAE被認為是各種腸菌與腸道免疫系統，雙方溝通的重要設計。

腸道黏膜免疫反應的流程
　　 腸腔各種抗原可能在 Dome area 被APCs吞噬後，直接呈現給Dome area附近的未活化T細胞，該初步活化T細胞由淋巴管回流經MLNs，並逐漸進一步活化。也可能由APCs攜帶到interfollicular area，再呈現給未活化T細胞，而初步活化T細胞再回流經MLNs。另外，APCs也可能移行到MLNs，才呈現抗原給MLN的未活化T細胞。上述逐漸進一步活化的T細胞(T lymphoblasts)，回流到循環血液中，又會經由特殊的homing receptors (MAdCAM-1)，回到黏膜組織；特別在回到lamina propria，才成熟為完全活化的CD4+輔助性T細胞(helper T cells; Th cells)，或CD8+細胞毒殺性T細胞(cytotoxic T cells; Tc cells)。

　　反之，進入 Dome area的抗原，可以很容易接觸到底下由follicle較外層，小而未活化B細胞組成的細胞圈(small resting B cells in mentle zone)，直接初步活化有專一性IgM或IgD陽性的B細胞。可能在這初步與B細胞接觸的PP內的微環境(microenvironment)，具有較高濃度的TGF-β，所以B細胞在PP初步活化時，就會class switch成為具有細胞表面IgA陽性的B細胞(B lymphoblasts)，它們經淋巴液回流入循環血液後，會再回流到黏膜組織，在lamina propria成熟為分泌IgA的漿細胞。

　　對腸道細菌及各種顆粒性抗原 (particulate antigens)，腸道免疫反應主要是刺激專一性SIgA形成，再分泌到黏膜外，與該抗原形成免疫複合體(immune complex)，從而阻止該抗原靠近黏膜，達到阻隔作用(immune exclusion)。這個作用可防止病原菌在黏膜層長期停留，形成菌落(colony)的機會也大大減少。一般病原菌在黏膜要先形成colony，局部分泌有毒代謝產物(entertoxin)，破壞黏膜上皮層，才會侵入底下的lamina propria；而不斷分泌的SIgA可以有效防止菌落形成，達到保護黏膜組織的功能。

口服免疫耐受性的重要性
　　 對可溶性的小蛋白質小分子，腸道免疫系統卻是形成免疫耐受性為主，稱為口服免疫耐受性 (oral tolerance ；OT)。嬰兒早期，由於腸道免疫系統尚未成熟，有些嬰兒對牛奶蛋白質尚未能形成免疫耐受性，故食物過敏以嬰兒期對牛奶過敏最為常見(cow milk allergy ；CMA)。等待1-2年後這些患者腸道免疫系統日漸成熟，原本患CMA的，也逐漸有耐受性了。

　　OT的形成機轉，目前仍未完全了解，蛋白質抗原可能經由PP的未成熟DCs，或未完全活化的macrophages，它們當APC時PP的微環境IL-10或TGF-β較高，有利於誘發未活化T細胞被活化為免疫調控性T細胞(regulatory T cells；Tr cells)。另外，蛋白質抗原也有可能經由lamina propria進入，經COX-2陽性的 macrophage 當APCs，當它們移行到MLNs才是呈現給未活化T細胞。另外，這些可溶性蛋白質抗原也可能經門靜脈(portal vein)，在肝臟由Kupffer cells當APCs呈現給T細胞。後者經實驗注射可溶性蛋白質抗原到門靜脈的確會形成免疫耐受性，稱為”portal vein tolerance”的現象。

Fig1：活化的macrophage 分布在villi的 lamina propria 部位

Fig2：M細胞下方的Dome area 區域分布著大量活化的macrophage(螢光量點處)