文 /　TTY製劑研發處胡宇方博士、藥師

前言

　　Amtrel 錠劑為本公司於1998年開始研發的抗血壓藥，在2006年取得藥證(CPP)。圖一就是這錠劑的外觀。圓圓的、扁扁的、中間有一切痕的白色錠劑。這看似平凡無奇的產品，居然要耗時8年的開發，還有申請專利耶！

Amtrel的故事可從他的名字說起。由於產品中含兩項主成份：5 mg Amlodipine 和10 mg Benzaepril HCl，所以最早是被稱為A加B。在這研發專案進行不久，就更名為AmloBen。但是在2001年6月間又被改為Latrel，這可以由國外廠(Novartis)對照藥的Lotrel(R)之名，可窺知此名的內涵。

圖一   Amtrel 錠劑外觀

2004年再被更名為Amtrel，這可以說是AmloBen和Latrel的混血，也反應了該產品在研發過程和行銷思緒的演進。而這樣的變動卻嚴重影響研發文件上名稱的連貫性。為此，本公司發出數次更名備忘錄，以說服藥政單位這些文件是屬同一產品。這也進而促使本公司研發單位從此以後，放棄以商品名而改用主成份名為研發代號。

圖二   Lotrel(R)膠囊外觀

　　改的還不只是名字，事實上，連劑型也改過。Novartis的Lotrel(R)為一膠囊劑型產品，如圖二。不諱言，這膠囊的外觀也是相當平淡無奇。不論如何，Amtrel…喔，應該說AmloBen的原本也是外表平凡的膠囊劑型，當打開Lotrel(R)膠囊的那一剎那(圖三)，才知道這膠囊有些不平凡：膠囊中不但有粉末，還有一個錠劑。這時候Amtrel的故事才開始。

專利限制、突破專利、專利申請

Novartis生產的Lotrel(R) 其是將Benazepril HCl先做成一個錠劑核心並以膜衣包覆，再將Amlodipine製作成顆粒粉末，最後將上述兩種藥物充填入1號膠囊中。這製作的用意在於避免所含的兩主成份原料的接觸，而產生生物化學性交互作用。令人頭疼的是Novartis將這樣的製作申請專利(USP6,162,802)。這意味著，為了避免侵權，我們得開發另一解除交互作用的新方法，Amtrel才有上市的可能。

圖三   Lotrel(R)膠囊內容物

　　台灣東洋的研發團隊分別製造特殊的Amlodipine和Benazepril HCl顆粒粉末，這種特殊顆粒粉末不會因互相的接觸而產生兩成份的化學反應。再將這兩種成份的顆粒粉末充填至膠囊中即可得到一新製造方法的產品了。必須一提的是這樣的特殊製程產品仍須展現與Lotrel(R) 膠穰一樣的藥物動力(PK)特質和臨床結果，也就是所謂的Bioequivalent(BE)。這目標讓研發人員足足忙了兩年。試想一般只含單一成份的藥品要達到BE就有相當的困難度，兩個主成份皆得同時達到BE的複方產品的難度，也如該產品藥效般：有加乘作用。

　　複方產品的分析化驗方法，不但要確認各主成份的質與量，更重要的是要能保證各自的成份檢測不受其他成份的干擾；以Amtrel而言，相較於一般單方產品分析化驗的開發工作，其質與量上就多出四至五倍以上的差異。又由於該產品的顆粒粉末是經特殊的製造處理，以致在兩種主成份較不易均勻混合，為此又再歷經一番努力才得以克服；混合的問題克服了，膠囊充填量的穩定性與顆粒粉末的流動性息息相關，則又是另一個可大書特書的歷程。不論如何，在試製量產和1年安定性試驗的成功條件下，一份完整的產品品質資料(CMC)在2001年完成，靜待這研發的結晶能成功上市。

　　2002年，一個讓人振奮的建議由公司的行銷部門捎到本研發單位來：錠劑會比膠囊製劑更有醫療上的優勢。這是因為錠劑可以剝半，利於劑量的調整；這需求又是抗血壓藥品用藥的需求。基於使用者的需求和精益求精的精神，我們立即著手開發錠劑產品來取代原已完成的膠囊製劑。但是錠劑是將粉末經高壓衝擊而融合(Fusion)成一固體硬塊，這樣使得原本各自分離的顆粒粉末融合成一體，兩主成份的交互作用必然產生。也就是說前述在膠囊劑型時所設計的方法，無法施用錠劑劑型。也就是說，製程工程重歸於起點，再重新考量如何避開兩主成份的交互作用的方法。不但如此，錠劑產品的藥物動力表現結果仍須與原廠Novartis的Lotrel(R) 膠囊一樣。簡單的說，現在的任務就是既要避開Novartis的專利，又要讓這兩種不同的劑型能有BE的表徵。這項艱鉅挑戰在2003年中達成，年底前也完成全新的CMC文件，送交藥政單位進行審核，不久也傳來令人興奮的好消息：BE試驗通過！

　　為了維護這個得來不易的成果，本公司研究單位即刻撰寫和申請這錠劑製程的專利。由於我國智慧局審核委員對藥劑學十分陌生，因此進行了多次書面溝通，但仍不得要領，最後，與審核委員對談，他們非常認同我們的申請案，也深切的體會我們在藥劑學上的貢獻與努力，甚至組團到本公司實驗室參觀與交流。至此，本案在專利上的突破與創新上堪可慰藉。

可調整劑量的錠劑

　　取得專利並非我們開發Amtrel的主要目標。由原本的Lotrel(R) 膠囊劑型，轉變為錠劑就是為了要能使Amtrel能夠剝半，以讓使用者能調整劑量和有更多的劑量選擇。事實上，剝半後的錠劑並不全然具有原本的藥物釋放特質，也不盡然有相同的動力學(PK)結果。圖四與圖五則是表達Amtrel在剝半後仍能與未剝半的錠劑有相同的溶離曲線(dissolution profiles)，證明了Amtrel錠劑能達到預定的“可剝半”目標。

圖四   Amtrel未剝半與剝半中的Amlodipine溶離曲線比較

圖五   Amtrel未剝半與剝半中的Benazepril HCl溶離曲線比較

GMP到cGMP

　　國內於2001年將製藥GMP規範提昇至先進國家的cGMP水準。這個變革嚴重的衝擊到Amtrel的研發工程。例如，GMP在主成份原料(API)的要求是依照生產廠的品管化驗規格進行檢驗即可；而cGMP的要求則是必須提供原料合成的詳細步驟，以佐證其化驗規格設計的合理性。聽似合理的要求，對國內藥廠卻是件不可能的任務。試想原料合成的詳細步驟是生產廠商的智慧財產，怎會輕易的繳出？尤其是絕大部份的原料廠都在國外，更不會揭露給我們這些在另一國度的小客戶；另外，國內藥廠在未上市的情況下，需求量非常低，這些廠家不會為了這點微薄的營業額而有所退讓。事實上，在國際上cGMP的這項建議也才於2000年開始，多數的國家和原料廠商都還沒來得及實施。即便能實施的美國也有相當完善的配套措施才可行。這配套措施是原料廠商將這高度商業機密的合成方法與步驟直接送入美國FDA審核，購買的廠家也無法窺知其內容。而國內藥政單位並無此服務，但是卻強烈要求這項資訊。

　　2004年，藥政單位果然要求台灣東洋提供原料檢測規格合理性資料。Amtrel的原料在1998年初即已購入，如何回頭向原料廠商要求釋出數年前採購產品的高度商業機密？或許可說是台灣東洋的“深謀遠慮”，早在2001年即已向該廠商多次的斡旋和藉由2003年參訪該廠的機會，勉強取得其粗略合成生產GMP文件。可是這樣的資訊仍不足以佐證其檢測規格的完整性。舉例來說，殘餘溶媒的檢驗是主成份原料(API)重要檢測項目之一。目的是偵測合成步驟中所用的有機溶媒是否仍有殘留在最終產品中。因此必須先知到合成每一步驟裡用了哪些溶劑，才能訂定該檢測哪些有機溶劑。圖六是自原料廠商所取得Benazepril HCl的粗略合成流程圖。圖中只簡述其合成的方向和策略，並未將每步驟中所用的溶劑和使用量標明出來。未標明的原因就是基於所謂的商業機密。但是對我們而言就得推演其所有可能使用的溶劑。為了使“猜錯”的機率降低，必然以地毯式的態度來列舉可能的使用溶劑，因此，該原料就多達8種有機溶劑必須執行殘餘溶媒的檢測。

圖六   Benazepril HCl的合成流程圖

　　即便如此，在多次書面解釋後，藥政單位仍不接受我們這樣嚴格的品管設限，只好要求給予面審的機會。2004年10月6日，台灣東洋研發團隊在藥政處會議廳裡，向20多位國內的學者、專家進行簡報與討論，最後取得認同與支持。至此，Amtrel的CMC總算告一段落，只等臨床試驗完成，上市的日子是指日可待的。

結語

　　是的，那顆圓圓的、扁扁的、中間有一切痕的白色錠劑，看似平凡無奇的Amtrel終於上市了！Amtrel的成功上市，代表著我國製藥產業的精益求精的精神，也代表著我國藥廠向世界級原廠藥廠挑戰的勇氣展現。