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節拍器式化學治療( Metronomic chemotherapy)—嶄新的化學治療概念
臺大醫院腫瘤醫學部主治醫師 林宗哲
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  癌症化學治療發展數十年來,主流的藥物治療方式乃是針對分裂中的癌細胞給予儘可能較大劑量的化療藥物,以期達成較佳的癌細胞毒殺作用及臨床治療效果。實際臨床應用上,則是經常採用接近最大容忍劑量(maximum tolerated dose; MTD)的化學治療。這種治療方式對身體其它細胞分裂較為頻繁的正常組織如骨髓、腸胃及其它黏膜、生殖細胞及毛髮組織等也容易造成程度不一的傷害。
  癌症治療的傳統思維是”除惡務盡”。許多病人必須接受包括手術、放射線、化學藥物在內的合併式治療,目的即在於根除癌細胞以求取病人的長期存活。這個思維反映在藥物治療上即為”劑量愈大愈好”的概念。但在九O年代末期卻發現轉移性乳癌的高劑量化學治療並未如預期般地延長病人存活。因此”劑量愈大愈好”的概念在癌症治療上並非放諸四海皆準的真理。反倒是某些較低劑量的化學治療,如急性淋巴性白血病的維持性治療(maintenance chemotherapy)可以有效地改善病人的存活。低劑量的化學治療因此是一個相當值得探討的課題。
  和治療劑量相關的另一個課題則是治療的頻率。傳統MTD-based化學治療經常是三至四周為一個治療周期。這約莫是傳統化療處方給予後,骨髓造血功能恢復所需的時間。隨著支持性治療的進步與血球生長因子的發展,更頻繁的化學治療,更短的休息時間(dose-dense chemotherapy)變得更具可行性。頻繁的化學治療,單次治療劑量必須低於傳統間歇式的化學治療。這種將較低劑量、較無細胞毒性的化學治療藥物,以更頻繁、更短休息時間的方式投予,就形成了一種新的癌症化學治療概念。宛如節拍器般低調而頻繁的滴答作響,因此被命名為節拍器式化學治療(metronomic chemotherapy)
  傳統化學治療的標的是分裂旺盛的癌細胞,而其作用的機轉則不外乎破壞癌細胞的DNA,抑制癌細胞分裂所需的微小管(microtubule),或干擾癌細胞的代謝等。然而,化療藥物並不是只有對癌細胞本身發揮作用。化學治療對癌細胞周遭的環境也會產生影響。這其中受到相當大注意的即是腫瘤新生血管(tumor neovasculature)。自從1986mitoxantrone首先被證實具有抗血管新生作用(anti-angiogenic effect)後,幾乎所有主要的抗癌藥物均被證實具有抗腫瘤新生血管的作用。
  以腫瘤新生血管為治療標的,理論上抗藥性較不容易發生。傳統MTD-based化學治療的確可造成腫瘤新生血管內皮細胞的凋亡作用(apoptosis)。但在等待骨髓造血功能恢復的化學治療休息期間,這些血管內皮細胞的損傷也大抵被修復完成。如果改以節拍器式的療程,這些腫瘤血管內皮的修復過程就會受到干擾,進而達成抑制腫瘤生長的目標。若干臨床試驗已證實metronomic chemotherapy的可行性。這些早期的臨床研究涵蓋了乳癌、淋巴瘤、腸胃道癌症等各式各樣的惡性腫瘤。
  現今癌症藥物臨床試驗的架構與設計多是建立在MTD-based化療療程之上。在分子標靶治療(molecular-targeted therapy)的時代逐漸來臨之際,癌症臨床試驗的架構已經一再地受到質疑及挑戰。Metronomic chemotherapy要在臨床上驗證其效用也遭遇到若干類似的限制。因此,要探討metronomic chemotherapy的臨床運用,則傳統臨床試驗設計勢必要有所調整。關於metronomic chemotherapy的最佳劑量及療程的探尋,如何設計臨床試驗目前還沒有一致的共識。而治療效益的評估可能也必須尋求有效的生物標記 。雖然metronomic chemotherapy是一個新的治療概念,但在實際應用及治療病人之前,還需要累積更多科學證據。對於醫學研究者而言,顯然有許多基礎及臨床研究工作有待完成。


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